Covid : la piste négligée des antidépresseurs (3/3)

L’affirmation qu’une absence d’efficacité de la fluvoxamine ressortirait des essais cliniques s’est retrouvée sur Twitter dans les posts de certains médecins et scientifiques très engagés dans la dénonciation de traitements non validés par les autorités de santé. Ils pouvaient donner dans l’amalgame, à l’instar du pharmacologue Mathieu Molimard appelant durant l’été 2022 à en finir avec « le charlatanisme » qui consisterait à prescrire de l’hydroxychloroquine, de l’ivermectine, de la vitamine D ou de la fluvoxamine pour traiter le Covid. Une prescription officiellement recommandée pour l’antidépresseur dans la province de l’Ontario au Canada où l’on détaillait plutôt ses conditions d’utilisation.

Organisation indépendante américaine cherchant à valoriser les soins médicaux en fournissant des analyses cliniques des essais et de rentabilité économique des traitements, l’ICER a, quant à elle, attribué en février 2022 à la fluvoxamine sa meilleure note en terme de coût-efficacité pour soigner le Covid. Une solution que ne recommandaient pas les NIH, les instituts de recherche médicale publique américains, mais ceux-ci ne se prononçaient pas non plus contre la prescription de l’antidépresseur, à la différence de leur position négative avec l’hydroxychloroquine, l’ivermectine ou les anticorps monoclonaux, très onéreux mais totalement inopérants depuis l’arrivée du variant Omicron. Il conviendrait donc de distinguer le cas de l’antidépresseur, mais Mathieu Molimard entretenait plutôt des partis pris, comme quand il retweetait avec ironie, en janvier 2023, le docteur Jérôme Barrière à propos d’un essai randomisé dont il interprétait ainsi le résultat : « Oh surprise la fluvoxamine inefficace ! C’est pas comme si on disait depuis le début que les concentrations qui permettraient d’avoir un effet in vitro n’étaient pas atteignables chez l’homme. »

L’essai clinique en question ne montre effectivement pas d’efficacité sur plus de 1200 patients répartis en deux groupes dans lesquels on ne compte aucun décès et seulement trois hospitalisations, une côté fluvoxamine et deux côté placébo. Un autre essai randomisé a d’ailleurs présenté en août 2022 des résultats similaires, avec toujours aucun mort pour deux fois moins de participants chez qui l’on dénombre six hospitalisations avec la fluvoxamine et cinq pour le placebo. Mais ces deux études ont la particularité d’avoir testé une faible dose de 100 mg par jour, soit deux fois moins que la posologie de TOGETHER et trois fois moins que celle de Stop Covid 1.

Ces résultats conduisent le co-auteur des études, David Boulware, à en conclure que « cette dose apparaît inefficace. Je la suppose trop légère alors que les essais à des doses plus importantes montraient un effet bénéfique. On ne peut donc pas en tirer la conclusion que la fluvoxamine est inefficace à 200 mg par jour, même si certains l’ont fait. » Avec ce regard à charge que l’on trouve également chez Eric Billy, chercheur en immuno-oncologie pour le laboratoire Novartis, quand il commente sur Twitter le refus de la FDA d’accorder une autorisation d’utilisation d’urgence pour l’antidépresseur : « Fluvoxamine n’a aucun effet sur la Covid-19. On est nombreux à l’avoir dit dès le début : pas de mode d’action, ni d’efficacité sur un critère primaire (décès) ». Et ce alors que la FDA conclut qu’une enquête clinique plus approfondie serait justifiée.

Le principal essai randomisé a été arrêté pour supériorité avec une tendance positive pour la plupart des critères, tendance que l’on retrouve dans les méta-analyses.

Cette vision partiale systématiquement négative se manifeste encore le 29 avril 2023 quand Nicolas Hoertel partage une nouvelle étude observationnelle constatant une association entre l’usage d’antidépresseurs FIASMA et une baisse de la mortalité chez les patients Covid. Immédiatement, Eric Billy réplique que « tous les essais randomisés solides sont revenus négatifs », et en appelle à Mathieu Molimard pour le confirmer, ce dernier le validant en ajoutant : « Circulez il n’y a rien à voir, la messe est dite : les antidépresseurs n’ont pas d’effet sur le Covid. » Mais quand on lui fait remarquer que le principal essai randomisé a été arrêté pour supériorité avec une tendance positive pour la plupart des critères, tendance que l’on retrouve dans les méta-analyses qui agrègent tous les résultats des essais cliniques effectués jusqu’ici avec la fluvoxamine, le pharmacologue se fait nettement moins catégorique : « La règle est de partir du principe qu’un médicament ne marche pas jusqu’à preuve du contraire, et il n’y pas de preuve indiscutable que la fluvoxamine soit efficace ». C’est vrai, mais très loin d’une messe qui serait dite alors que l’on ne dispose toujours pas de l’essai clinique qui pourrait clore la controverse de façon indiscutable. Faute de l’avoir mené, et d’abord financé.

De multiples études incitent néanmoins à considérer ces antidépresseurs comme une piste thérapeutique sérieuse. Outre celles déjà évoquées, citons, par exemple, une cohorte prospective au Honduras où l’on a observé une réduction de 94 % de la mortalité chez les malades Covid à qui de la fluvoxamine avait été prescrite avec la dose utilisée dans TOGETHER. Une autre étude du même type réalisée dans un service de réanimation en Croatie avait auparavant enregistré une baisse de 42 % sur ce critère de la mortalité, tandis que l’analyse rétrospective d’une vaste cohorte à Hong Kong pendant la vague Omicron constate une association entre l’usage des antidépresseurs FIASMA et un risque moindre de forme sévère de Covid, avec une réduction de 67 % pour les admissions en réanimation.

A chaque fois, de quoi conclure à la nécessité de mener de nouveaux essais randomisés, ce à quoi invitait également la lecture des méta-analyses publiées sur la fluvoxamine, qui témoignaient surtout du manque d’études de grande ampleur réalisées à la dose apparaissant comme la plus appropriée. Celle utilisée par TOGETHER, « le seul essai clinique randomisé vraiment convaincant, avec un nombre non négligeable d’événements, bien qu’il manque encore de puissance pour être statistiquement significatif sur des critères importants et aurait donc besoin d’être étoffé », retient le chercheur en santé publique Pierre Meneton, qui a suivi de près ce dossier.

La publication en mai 2023 d’un nouvel essai TOGETHER a apporté une nouvelle contribution. Mais la fluvoxamine a cette fois été associée à un corticoïde inhalé, le budésonide, qui avait précédemment démontré sa capacité à diminuer le temps de récupération des patients Covid. La combinaison des deux a conduit dans une population désormais vaccinée à réduire de 50 % le risque d’hospitalisation ou de séjours aux urgences de plus de six heures, un résultat significatif qui s’est essentiellement manifesté au niveau des services d’urgences, prêtant là encore le flanc à la critique de Mathieu Molimard. Le pharmacologue relève que « plus de la moitié de ceux qui passent aux urgences dans le groupe fluvoxamine sont hospitalisés alors qu’ils sont moins d’un tiers dans le groupe placebo. Les urgences dans ce groupe sont donc en moyenne moins graves que dans l’autre où l’effet d’un anxiolytique ferait la même chose : on irait moins aux urgences pour rien. »

Cette conclusion un peu rapide passe outre le fait que la fluvoxamine n’est pas un anxiolytique mais un antidépresseur dont l’effet psychotrope met au moins deux semaines à se manifester alors que les malades Covid n’ont reçu qu’un traitement de dix jours. David Boulware apporte, lui, une explication médicalement plus étayée sur les conséquences différentes des passages aux urgences dans les deux groupes : « Les malades y reçoivent de la déxaméthasone, un stéroïde anti-inflammatoire. Or si la fluxomamine a également comme on le suppose un effet anti-inflammatoire, il serait logique que ceux qui n’en ont pas reçu réagissent rapidement à la déxaméthasone. Et si certains pensent que la fluvoxamine ne sert alors à rien car il y a la déxaméthasone, je réponds en tant que médecin préférer que l’on évite aux gens de décompenser et d’aller aux urgences en leur donnant un traitement à cinq dollars. »

Bref, cette histoire d’antidépresseurs soulève beaucoup de questions, sans que l’on puisse apporter de réponse définitive sur leur efficacité face au Covid. Mais une masse de données auraient pu être mieux considérées, tout comme l’apport du psychiatre Nicolas Hoertel. Au sein d’un réseau international de chercheurs et avec l’aide d’une petite équipe française où la doctorante Marina Sánchez-Rico a été une précieuse cheville ouvrière, il s’est attaché à augmenter la connaissance à travers plusieurs dizaines de publications scientifiques. Des études observationnelles dans lesquelles ont été pris en compte les biais inhérents à la population consommatrice d’antidépresseurs, mais aussi des travaux pré-cliniques tentant de mieux saisir la réalité de mécanismes d’action ou encore des articles pointant les contre-indications médicales du Paxlovid, très fréquentes chez les personnes à risques puisqu’elles auraient concerné la moitié des patients décédés du Covid dans les hôpitaux de l’APHP lors des deux premières années de la pandémie. Ce qui justifiait de chercher des alternatives.

Nicolas Hoertel a évidemment songé à la fluoxétine, ce Prozac figurant dans la liste des médicaments essentiels de l’OMS qu’il a perçu dès le printemps 2020 comme le plus prometteur, sans parvenir depuis à le faire évaluer dans un essai randomisé. « C’est vraiment dommage que la fluoxétine n’ai pas été rigoureusement testée, estimait en 2023 David Boulware. Car si son effet est probablement comparable à celui de la fluvoxamine, elle est mieux tolérée et a moins d’interactions avec d’autres médicaments ainsi qu’une plus grande accessibilité à travers le monde. Mais elle a aussi un prix bas, ce qui signifie que seuls des philanthropes ou des structures gouvernementales peuvent financer un essai. »

Finalement, le Prozac a été testé par le CNDI, l’ONG créée par Médecins sans Frontière et l’Institut Pasteur. Mais on ne sait malheureusement pas si l’essai prévu dans treize pays d’Afrique avec une association de la fluoxétine et du budésonide a été mené à son terme, aucun résultat n’ayant été publié. Beaucoup plus modeste, un autre essai a toutefois été achevé. Il s’est contenté de la fluoxétine en randomisant 271 patients (120 recevant l’antidépresseur et 151 aucun médicament testé), tous vaccinés contre le Covid. Sur cet échantillon relativement petit, il n’a été observé ni décès ni hospitalisation dans les deux groupes. Publiés en 2025, ses résultats ne permettent pas de conclure sur l’effet de la fluoxétine. « Réalisée chez une population à très faible risque en se limitant à une évaluation de l’effet anti-viral réalisée, selon moi, trop tôt, cette étude me semble “blanche”, non informative, à la différence de la dernière menée avec la fluvoxamine, publiée en 2024, estime Nicolas Hoertel. On avait en effet cette fois une population à plus fort risque de Covid grave, en donnant le temps de voir l’effet antiviral et anti-inflammatoire de l’antidépresseur. »

Une méta-analyse de 2024 confirme par ailleurs que « la fluvoxamine s’est révélée efficace pour prévenir la détérioration clinique » des malades Covid, suggérant qu’« un traitement précoce à une dose de 200 mg ou plus offre les meilleurs résultats ». Pour le psychiatre parisien, « le niveau de preuve d’efficacité est aujourd’hui élevé pour cette molécule, du préclinique au clinique, avec cet effet à la fois antiviral et anti-inflammatoire, et plus de 7000 patients évalués dans 14 études, dont sept essais cliniques contre placebo. Nous aimerions avoir ce niveau de preuve pour tous les traitements prescrits au quotidien en médecine ! » Il n’est néanmoins pas suffisant pour trancher définitivement cette question qui demeurera ouverte, et révélatrice d’une crise du Covid où la recherche de traitements n’a clairement pas été menée de façon satisfaisante. En particulier en France, comme l’a déploré le pharmacologue Bernard Bégaud face à « un vrai dépôt de bilan » de la recherche publique. Une « faillite très grave », caractérisée par une incapacité à mener des études cliniques indépendamment de l’industrie pharmaceutique. Une déroute encore très loin d’être assumée, pas même discutée. Résultat : le problème perdure.

NB : Cette enquête a été publiée en juin 2023 par le site Factuel. Ce dernier ayant fait faillite en 2024, elle n’est plus disponible. J’ai donc estimé souhaitable de la publier sur Raison sensible en feuilleton de ce début d’été, car elle est la seule existante sur ce sujet des antidépresseurs face au Covid, qui me semble particulièrement révélateur d’une défaillance de la recherche publique sur des traitements repositionnés.

Retrouvez ici la première partie de ce feuilleton des antidépresseurs.
Retrouvez ici la deuxième partie.