Covid : la piste négligée des antidépresseurs (2/3)

Un an après les premières publications sur l’utilisation d’antidépresseurs face au SARS-CoV-2, celle de l’essai TOGETHER sur la fluvoxamine légitime fermement cette dernière. « Son efficacité est l’une des découvertes les plus importantes depuis le début de la pandémie », déclare le Canadien Edward Mills, initiateur de cette grande étude clinique réalisée au Brésil. Le chercheur y a entrepris d’évaluer dès le mois de juin 2020 des médicaments repositionnés contre le Covid. Seule la fluvoxamine a jusqu’à présent démontré son utilité pour prévenir de façon précoce les formes graves, souligne ce professeur en méthodologie de la recherche en santé. Pas de quoi convaincre Mathieu Molimard, qui apparaît encore en expert critique dans un article du Figaro évoquant « une étude controversée sur un antidépresseur ».

Le pharmacologue y fustige le choix, comme critère d’efficacité, du séjour de plus de six heures aux urgences. Selon lui, ce critère « ne veut strictement rien dire ». L’essai clinique brésilien ne suffirait donc « absolument pas à dire que ce traitement est efficace » alors qu’il n’a pas montré d’effet significatif sur les hospitalisations et la mortalité. Ni l’expert ni Le Figaro ne précisent toutefois que l’absence de significativité statistique avec ces critères secondaires dans l’essai résulte de l’arrêt de celui-ci pour démonstration de supériorité de la fluvoxamine sur le critère principal, associant l’hospitalisation et le séjour prolongé aux urgences. Ce qui signait l’efficacité du médicament.

Il convient d’expliquer pourquoi ce critère principal composite a été choisi dans cet essai important. Comme l’indique sa publication, face à un besoin d’hospitalisation qui dépassait les capacités d’accueil lors des premières vagues de Covid, de nouveaux services d’urgence de 50 à 80 lits ont été créés au Brésil. Ils proposent oxygénation et ventilation lors de séjours pouvant durer plusieurs jours. Détail notable, le minimum de six heures, retenu pour l’essai, n’incluait pas le temps d’attente avant la prise en charge par un clinicien. La plupart des personnes comptabilisées dans ces urgences auraient ainsi été hospitalisées dans un pays comme le nôtre. Obtenir un effet positif significatif de la fluvoxamine sur ce critère composite ne voulait donc pas rien dire mais invitait au contraire de prendre acte des conclusions de l’essai, même si son arrêt prématuré a pu nuire à la significativité de critères secondaires tels que la mortalité et l’hospitalisation hors service d’urgence.

La qualité de TOGETHER sera d’ailleurs consacrée par le prix David Sackett de l’essai clinique de l’année 2021. Une distinction visant à récompenser l’excellence méthodologique d’études de nature à améliorer le sort de l’humanité en fournissant « la base d’un changement substantiel et bénéfique dans les soins de santé ». La fin de l’essai de la fluvoxamine pour motif de supériorité de ce produit aurait ainsi pu inciter à le prescrire pour le Covid. En effet, ces arrêts prématurés ont comme justification éthique de ne plus administrer de placebo à des malades pour leur éviter une perte de chance quand un traitement a démontré son utilité.

Face aux critiques que portent Mathieu Molimard et quelques autres sur Twitter, en mettant l’accent sur les limites de l’essai TOGETHER après sa publication, Julien Potet, un conseiller de Médecins sans frontière, demande à ces derniers s’ils proposent d’organiser dès que possible en France un nouvel essai clinique, le meilleur moyen de lever les doutes qui peuvent subsister. Mais le pharmacologue répond par la négative en arguant qu’il conviendrait d’abord de rechercher si la fluvoxamine montre un bénéfice dans un modèle animal, ajoutant qu’ « il faut de la méthode si on veut avancer vite ! » Une proposition plutôt surprenante par temps de pandémie après qu’un essai randomisé de phase 3 a montré une efficacité de 90 % sur la mortalité chez les patients ayant bien suivi son protocole, une donnée qui semble sans intérêt pour Mathieu Molimard. Il renouvelle surtout avec la fluvoxamine l’exigence formulée par Reacting à Nicolas Hoertel face à sa demande de priorité nationale pour un essai clinique sur la fluoxétine.

La molécule du Prozac a donc depuis été testée sur des souris à l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale à Toulouse, sous la direction de Céline Cougoule. « De premiers résultats positifs ont été obtenus en juillet 2021 avec une baisse importante de l’inflammation et de la charge virale dans les poumons », indique la biologiste, qui a présenté avec Nicolas Hoertel leurs données aux experts de Reacting lors de plusieurs visio-conférences. En septembre, il est envisagé d’intégrer la fluoxétine dans l’essai Solidact, et le duo se retrouve à nouveau convié à faire une présentation face à un auditoire composé de responsables de la recherche clinique français et européens. « Nous avions énormément travaillé pour générer ces données rapidement sans aucun financement, se souvient la chercheuse du CNRS. Mais après qu’un essai clinique a été jugé prématuré en janvier, nos interlocuteurs m’ont donné le sentiment que l’on arrivait maintenant trop tard, certains nous expliquant tranquillement : il n’y a plus d’urgence ».

« L’arrivée des vaccins et l’utilisation des corticoïdes sur les malades hospitalisés a changé la donne, le besoin étant désormais moindre avec la baisse du nombre des patients et une solution pour les traiter à l’hôpital », note Benjamin Planquette, le pneumologue directeur d’une unité de soin intensif de l’APHP qui a coordonné le projet d’essai clinique sur la fluoxétine. A quelques mois de l’arrivée du variant Omicron, la pandémie n’est pas pour autant terminée. Nicolas Hoertel espère donc toujours obtenir cette priorité nationale qui permettrait à son essai de ne pas dépendre du financement de l’Américain Steve Kirsch, dont il ne veut plus. « Je redoutais qu’il ne soit trop interventionniste et me suis aussi éloigné de lui en raison de ses prises de positions extrêmes », confie le psychiatre, qui continue, à l’automne 2021, d’échanger avec des responsables de Reacting. Mais le 15 février 2022, CAPNET, le comité ad hoc de pilotage national des essais thérapeutiques, prononce un avis défavorable à l’octroi d’une priorité nationale pour l’essai sur la fluoxétine.

Cet avis négatif, notamment justifié par un manque de données pré-cliniques, suit finalement celui du groupe de travail sur la priorisation des traitement. Celui-ci a considéré qu’ « aucune donnée ne permet la priorisation de la fluoxétine ». Le point de vue d’un Mathieu Molimard estimant que « l’effet obtenu sur les souris, comme celui observé in vitro, n’est pas énorme alors que l’on utilise des doses dix fois supérieures à ce que l’on pourrait donner à l’homme. On ne veut pas tuer un patient avec un médicament, sinon on pourrait aussi lui donner de l’eau de Javel et c’est sûr que l’on éliminerait le virus ! » Une critique à laquelle Céline Cougoule répond en précisant que « la pharmacocinétique de la fluoxétine chez la souris est très différente de celle chez l’homme, ce qui nous a imposé de donner des doses plus importantes pour obtenir l’effet FIASMA qui a conduit à une inhibition de 99 % de la charge virale après deux jours d’infection, sans d’ailleurs qu’aucune souris n’en meure. L’objectif était de voir si cet effet FIASMA était possible et pas de trouver la dose efficace chez l’homme, pour un essai clinique où nous préconisions celle utilisée habituellement en psychiatrie, sachant que les études observationnelles en suggèrent l’efficacité ».

Si les instances françaises chargées de financer les essais cliniques n’ont pas jugé pertinent d’en lancer un avec la fluoxétine malgré les résultats obtenus par Nicolas Hoertel et Céline Cougoule, une figure de la virologie mondiale s’avère quant à elle totalement convaincue par leurs travaux. Ancien directeur général de l’NSERM puis de l’Institut Pasteur, Christian Bréchot invite ainsi le 17 juin 2022 les deux chercheurs à présenter des « découvertes provocantes » au Global Virus Network (GVN), une coalition internationale de laboratoires constituée pour renforcer la recherche et la riposte face aux virus. « Leurs résultats très valides ouvrent des champs d’hypothèses particulièrement intéressants sur le potentiel des antidépresseurs à effet FIASMA pour des infections qui vont bien au-delà du Covid », considère ce scientifique français, désormais président du GVN. Il déplore qu’ « existe en France une grande résistance par rapport aux hypothèses nouvelles qui paraissent bizarres ».

L’étonnante piste du Prozac pour traiter le Covid suscite également de l’intérêt au DNDI, une ONG créée en 2003 par Médecins sans Frontière et l’Institut Pasteur pour s’occuper de maladies négligées. Préoccupée pendant la pandémie par les malades négligés car vivant dans des pays pauvres où vaccins et médicaments onéreux s’avère largement inaccessibles, l’organisation a repéré en 2021 la fluoxétine comme un candidat bon marché et prometteur pour soigner le Covid « sur la base des données pré-cliniques et des modèles biologiques sur son effet FIASMA particulièrement convaincants », explique Nathalie Sturb Wourgaft, en charge du Covid au DNDI. Et cinq jours avant que CAPNET ne lui refuse la priorité nationale, un communiqué de l’ONG annonce que ce Prozac « sûr et largement disponible » sera la pièce maîtresse d’une association thérapeutique qui doit être évaluée dans un vaste essai clinique organisé dans treize pays d’Afrique. Il est fait référence à l’essai TOGETHER en indiquant qu’il a déjà montré l’efficacité d’un médicament du même type pour réduire le nombre des décès et des hospitalisations. Cette fluvoxamine examinée au même moment par les agences du médicament française et américaine...

En janvier 2022, Nicolas Hoertel et Frédéric Limosin, son chef de service, ont déposé à l’ANSM, l’agence française, une demande d’autorisation de prescription compassionnelle de la fluvoxamine. Ils y estiment que « les preuves scientifiques accumulées à ce jour, dont les données publiées de deux essais cliniques randomisés contrôlés », le justifient pour des patients Covid « à risque de développer une forme grave de la maladie, pour lesquels un traitement alternatif par anticorps monoclonaux ou traitement antiviral direct anti-SARS-CoV-2 est soit contre-indiqué, soit non réalisable à temps ». La réponse de l’ANSM tombe le 5 avril avec un communiqué annonçant que « les données disponibles à ce jour, du fait de leurs limites méthodologiques, ne permettent pas d’étayer un bénéfice clinique de la fluvoxamine en traitement curatif de la maladie Covid-19 ».

Il est reproché à l’essai Stop Covid son faible effectif tandis qu’est jugé discutable le critère principal composite intégrant le séjour prolongé aux urgences de l’essai TOGETHER, dans lequel aurait par ailleurs été observé un « résultat négatif » sur les hospitalisations et la mortalité. Une interprétation elle-même pour le moins discutable à la vue des résultats. Philippe Vella, le spécialiste des antidépresseurs à l’ANSM, déclare toutefois à 20 minutes que la position de l’agence pourrait changer en cas de nouvelles données et qu’il souhaite des études plus vastes. A peu près la même position que l’agence du médicament américaine, qui rejette, en mai, une demande d’autorisation d’utilisation d’urgence déposée en décembre 2021. La FDA estime que « les données cliniques existantes sont insuffisantes » pour y accéder mais suggèrent « qu’une enquête clinique plus approfondie pourrait être justifiée ».

La FDA rend public son refus d’autorisation de prescription de la fluvoxamine le jour où l’essai clinique ayant constaté son efficacité reçoit le prix David Sackett.

Professeur de médecine et spécialiste de la recherche clinique dans les maladies infectieuses, David Boulware, qui a déposé la demande aux Etats-Unis, ressent comme un deux poids deux mesures dans le reproche fait à TOGETHER d’avoir associé séjours prolongés aux urgences et hospitalisations. Il relève que pour les essais cliniques de deux médicaments contre le Covid autorisés à la fin de l’année 2021 par la FDA, le Molnupiravir et le Paxlovid, « le séjour aux urgences de 24 heures était dans la définition de l’hospitalisation ». Or si l’essai réalisé au Brésil a opté pour une durée de 6 heures, la prolonger à 24, et ainsi utiliser le même critère que celui choisi par les laboratoires Merck et Pfizer pour leurs médicaments, aboutit encore à une réduction significative par la fluvoxamine du risque d’hospitalisation de 26 %, comme l’a indiqué dans une correspondance publiée dans le Lancet Global Health en mars 2022 par Edward Mills, l’investigateur de TOGETHER. Mais alors qu’elle rendait publique deux mois plus tard son refus d’autorisation de prescription de la fluvoxamine, le jour où l’essai clinique ayant constaté son efficacité recevait le prix David Sackett, la FDA n’en a pas tenu pas compte, tout en considérant que la disponibilité des deux nouveaux médicaments de Pfizer et de Merck répondait au besoin de traiter les patients Covid.

Le molnupiravir a obtenu son autorisation à la suite d’un essai clinique dont les résultats étaient comparables à ceux obtenus par la fluvoxamine dans TOGETHER. Mais quand il a été largement testé dans l’énorme essai public britannique PANORAMIC réalisé avec plus de 25 000 participants durant l’hiver 2022, son efficacité sur les hospitalisations s’est avérée nulle. Après qu’Olivier Véran eut annoncé en octobre 2021 une commande de 50 000 doses, la Haute Autorité de Santé française s’était toutefois opposée à son autorisation en urgence, à la différence des autorités sanitaires britanniques, de l’Agence européenne du médicament et de celle des Etats-Unis où avaient été commandées plus de 3 millions de doses pour plus de deux milliards de dollars, soit environ 700 dollars le traitement.

La France a donc cette fois évité l’achat d’un médicament coûteux et inefficace, contrairement à ce qui s’est déroulé à la suite d’une autre annonce d’Olivier Véran fin février 2021 : une commande au laboratoire Lilly de dizaines de milliers de doses de son anticorps monoclonal bamlanivimab, à un prix non divulgué mais que l’on estimait entre 1000 et 2000 euros la dose. Malgré deux avis défavorables de la Société française de pharmacologie et de thérapeutique et de la Société de pathologie infectieuse, le bamlanivimab a été acheté en masse et stocké « jusqu’à ce que les hôpitaux reçoivent, début janvier 2022, via leurs agences régionales de santé, une note précisant l’absence « totale » (sic) d’efficacité thérapeutique du produit et demandant que les stocks soient détruits… », comme l’a raconté dans VIF le pharmacologue Bernard Bégaud.

Puis arrive le Paxlovid de Pfizer, la nouvelle star des médicaments contre le SARS-CoV-2, dont un essai clinique de l’industriel a présenté une efficacité éclatante avec une réduction de plus de 85 % du risque de forme sévère de Covid. Initialement vendu aux Etats-Unis à plus de 500 dollars le traitement, le Paxlovid est commercialisé en France à moins de 10 euros la boîte de trente comprimés. Un montant désormais modeste pour ce médicament contre-indiqué pour une large part de la population à risque. Et dont une publication du New England journal of medicine du printemps 2026 a, avec un peu de recul, plus que relativisé l’intérêt pour les populations vaccinées atteintes d’une infection par le SARS-CoV-2 présentant un risque élevé, la cible visée. En se basant sur les deux essais cliniques réalisés sur cette population par des instituts nationaux britannique et canadien entre septembre 2021 et septembre 2024, les auteurs ont en effet constaté que le Paxlovid « n’a pas réduit l’incidence des hospitalisations ou des décès ».

Mais revenons à nos antidépresseurs et à cette fluvoxamine recalée par les agences du médicament. Ces dernières, insatisfaites par TOGETHER, affirment souhaiter de nouvelles études cliniques. Sauf qu’il a fallu un multimillionnaire exalté pour financer les premiers essais aux Etats-Unis, et l’initiative du Canadien Edward Mills pour effectuer au Brésil une étude de grande ampleur sur des médicaments génériques repositionnés. En France, CAPNET a refusé un essai randomisé sur la fluoxétine, et aucune structure publique n’a cherché à en lancer un avec la fluvoxamine. « Quand on regarde les soixante essais à priorité nationale de CAPNET, relativement peu concernent le médicament et encore moins ne sont pas à promotion apparente ou souterraine de l’industrie pharmaceutique, remarque Bernard Bégaud. On aurait pu attendre d’une gestion publique un plan d’investigation rapide qui anticipe et coordonne de la recherche sur des pistes crédibles, afin que l’on sache ce qui marche et prenne des décisions en fonction. Mais on a attendu des propositions venant de l’extérieur sans que certaines hypothèses légitimes soient testées. C’est le signe de la faiblesse de notre système de santé et de recherche publique, et, malgré les sommes investies, in fine, aucun des essais qui a compté durant ces trois ans de Covid n’est venu de France. »

Pour Pierre Méneton, chercheur en santé publique à l’INSERM, le dossier des antidépresseurs est un révélateur d’une forme d’abandon car « sans une volonté de la recherche publique on ne peut pas réaliser d’essais cliniques de taille suffisante, vu qu’on ne dispose pas des finances d’un laboratoire pharmaceutique. On entretient ainsi la logique de ces derniers en refusant le repositionnent de molécules avec, au fond, l’idée que cela irait contre une innovation qui a besoin de l’industrie ». Et ceci alors que l’usage de molécules anciennes pourrait aussi être particulièrement innovant, comme l’estime Christian Bréchot, président du Global virus Network convaincu par le potentiel de l’effet FIASMA. Mais il déplore « un manque d’appétence dès que l’on sort des schémas habituels de pensée, avec des experts et des grandes agences qui vont refuser des résultats originaux sous divers prétextes, alors que leurs dossiers pâtissent surtout d’un manque de financement ».

Lors de cette enquête réalisée en 2023, j’ai souhaité interroger des responsables de l’ANSM et de l’ANRS-MIE (qui a réunit Reacting et l’Agence nationale de recherche sur le sida) sur le refus de mener en France des essais cliniques sur le traitement du Covid par des antidépresseurs. Je me suis plus particulièrement adressé à Philippe Vella et à Yazdan Yazdanpanah, président de l’ANRS-MIE qui a suivi de près le dossier, mais tous deux se sont contentés de nous renvoyer vers des services de presse qui n’ont pas donné suite, si ce n’est pour dire que personne ne pourrait répondre à nos questions.

Alexandre Duvignaud, maître de conférences et praticien hospitalier au CHU de Bordeaux qui s’occupait de la plateforme Coverage intégrée dans la stratégie nationale d’essais cliniques, n’avait pas non plus de temps à nous accorder pour expliquer pourquoi ni la fluovaxamine ni la fluoxétine n’avaient pu y être évaluées cliniquement. Tout juste celui de nous signaler pour notre « parfaite information » que « tous les essais cliniques bien conduits, ainsi que les méta-analyses de ces mêmes essais, ont conclu à ce jour à l’absence d’efficacité desdites options, que ce soit pour réduire le risque d’hospitalisation, de décès, ou encore la durée des symptômes ». Ce qui relève plutôt de la fausse information. A moins de ne considérer comme des essais bien conduits que ceux qui testeraient une dose insuffisante.

NB : Cette enquête a été publiée en juin 2023 par le site Factuel. Ce dernier ayant fait faillite en 2024, elle n’est plus disponible. J’ai donc estimé souhaitable de la publier sur Raison sensible en feuilleton de ce début d’été, car elle est la seule existante sur ce sujet des antidépresseurs face au Covid, qui me semble particulièrement révélateur d’une défaillance de la recherche publique sur des traitements repositionnés.

Retrouvez ici la première partie de ce feuilleton des antidépresseurs.
Retrouvez ici la dernière partie.