Covid : la piste négligée des antidépresseurs (1/3)

Dans le flot de recherches sur les traitements contre le Covid, beaucoup sont passées inaperçues. C’était encore le cas en mars 2023 avec la publication dans la revue Molecular Psychiatry d’une étude interventionnelle menée en Ouganda sur une cohorte de 316 patients hospitalisés. Elle apportait pourtant des données inédites sur ces cas graves, avec une réduction de 68 % de la mortalité chez ceux à qui avait été prescrite de la fluvoxamine, un antidépresseur habituellement utilisé par les personnes souffrant de troubles obsessionnels compulsifs (TOC).

« Bien que nos résultats soient dans la continuité de ce que d’autres avaient déjà trouvé ailleurs, j’ai été surpris par cette impressionnante baisse de la mortalité », confiait alors le docteur Bruce Kiranga, premier auteur de cette publication, qui se conclue en évoquant la nécessité de mener de façon urgente de larges essais cliniques afin de confirmer ces résultats. Ce que demandait depuis trois ans l’un des co-auteurs français de cette étude africaine, le psychiatre Nicolas Hoertel. Un scientifique qu’intrigua très vite l’effet bénéfique que semblaient avoir certains antidépresseurs sur les malades du Covid. Il a ensuite vu s’accumuler les données, mais aussi l’inertie, les tergiversations, les objections et les partis pris sur cette piste thérapeutique aussi prometteuse que négligée.

L’histoire débute en banlieue parisienne à l’hôpital Corentin Celton d’Issy-les-Moulineaux, dès l’arrivée de la pandémie. Jeune médecin universitaire en passe de devenir professeur, Nicolas Hoertel remarque que l’unité de psychiatrie de la personne âgée où il exerce parait épargnée par le Covid. « Contrairement à ce qui se passait dans les services de gériatrie où l’on déplorait beaucoup de morts, nos patients, souvent âgés de plus de quatre-vingts ans, ne faisaient pas de formes sévères, se rappelle-t-il. Or ils étaient tous sous antidépresseurs, des médicaments connus pour avoir un effet anti-inflammatoire spécifique. » Cet effet a-t-il pu empêcher la survenue d’orages cytokiniques, ces phénomènes inflammatoires du système immunitaire caractéristiques des formes graves de Covid ?

Pour savoir si ce qu’il observe dans son service se généralise à une plus large échelle, le psychiatre se lance dans une étude épidémiologique à partir des données de l’APHP. Il bénéficie du soutien et de la collaboration de son chef de service ainsi que d’une solide formation au maniement des statistiques et d’une pratique de la recherche – il a déjà co-signé plus d’une centaine de publications scientifiques. Son analyse des registres de 7230 patients âgés hospitalisés avec un test PCR positif l’amènera à constater une diminution de 44 % du risque d’intubation ou de décès chez ceux qui prenaient un certain type d’antidépresseur. Une réduction qui avoisine les 70 % avec l’un d’entre eux, la fluoxétine, molécule plus connue sous son nom commercial de Prozac. « C’était un indice important d’efficacité, mais pas une preuve suffisante », souligne Nicolas Hoertel, qui pré-publie le 14 juillet 2020 son étude et la rend ainsi publique, accessible à la communauté scientifique.

Des chercheurs allemands viennent de mettre en évidence un effet anti-viral in vitro de certains antidépresseurs sur SARS-CoV-2.

Dans les semaines qui suivent, le psychiatre est contacté par des biologistes allemands. Ces derniers ont pris connaissance de ses résultats et eux-même ont mené une recherche susceptible d’expliquer pourquoi des antidépresseurs seraient efficaces face au Covid. Il ne s’agit pas d’un effet anti-inflammatoire auquel s’attendait le médecin français. Plusieurs de ces médicaments auraient la propriété d’inhiber une enzyme, la sphingomyélinase acide, qui contrôle normalement la production de lipides appelés céramides, situés sur la membrane des cellules humaines et permettant à des virus ou à des bactéries de les infecter. Avant la pandémie, les chercheurs allemands ont déjà publié sur ce mécanisme, baptisé FIASMA, qui ouvre de multiples perspectives médicamenteuses, et ils viennent de mettre en évidence avec SARS-CoV-2 un effet antiviral in vitro. Il suggère qu’un antidépresseur comme le Prozac peut bloquer l’entrée du virus dans nos cellules par sa capacité à inhiber la sphingomyélinase acide, ce que confirmeraient les données cliniques de Nicolas Hoertel.

« Elles correspondaient complètement à nos propres données in vitro et j’ai donc souhaité que l’on travaille ensemble », indique le professeur Erich Gulbins, l’un de ces biologistes allemands alors confronté à « des obstacles bureaucratiques et financiers ne permettant pas à des scientifiques fondamentaux de mettre en place un essai clinique ». Le passage incontournable pour démontrer l’efficacité d’un médicament, comme le sait bien le psychiatre français. Inexpérimenté dans cet exercice, il espère d’ailleurs lui-même passer le relais à des spécialistes en leur apportant ses données observationnelles.

Le dossier du docteur Hoertel se retrouve ainsi renforcé de cet apport allemand sur un mécanisme d’action exposé dans Cell Reports Medicine, le 29 octobre 2020. Le jour même où une équipe américaine reçoit l’accord d’une autre prestigieuse revue, JAMA, pour la publication d’un premier essai clinique évaluant l’utilisation face au Covid d’un antidépresseur. Une pédopsychiatre, Angela Reiersen, est à l’origine de cette étude lancée dès le mois d’avril 2020 avec un psychiatre, Eric Lenze, professeur à l’Université Washington de Saint-Louis habitué à diriger des essais cliniques randomisés.

Dans cet essai américain, 152 malades du Covid ont été inclus, dont 72 ont reçu un placebo tandis que l’on délivrait aux 80 autres de la fluvoxamine, anti-dépresseur que l’on pensait doté d’un effet anti-inflammatoire. Angela Reiersen avait ainsi misé sur sa capacité à stimuler l’activité d’une protéine protégeant les cellules du stress, le récepteur Sigma 1, comme le suggérait une publication de 2019 dans laquelle la fluvoxamine avait semblé limiter la production de cytokines inflammatoires. « Mon hypothèse était que les propriétés anti-inflammatoires de ce médicament préviendraient la détérioration respiratoire qui peut survenir lors de la deuxième semaine de la maladie à la suite d’une inflammation excessive », détaille-t-elle.

Un multimillionnaire de la Silicone Valley est certain d’avoir trouvé le traitement qui marche à tous les coups.

« Nous étions trois groupes de chercheurs à avoir envisagé en même temps que certains antidépresseurs pourraient soigner le Covid, résume Nicolas Hoertel. Sans savoir ce que les autres faisaient, nous avons ainsi généré des données complémentaires accréditant cette idée à une époque où l’on ne disposait ni de vaccin ni de médicament ayant démontré son utilité. » Ce que commence à faire la fluvoxamine avec cet essai clinique dans lequel aucun des patients traités ne subit de détérioration de son état clinique, tandis que six figurant dans le groupe placebo connaissent un niveau critique d’essoufflement qui nécessite, pour quatre d’entre eux, une hospitalisation.

Dès le 26 octobre, Nicolas Hoertel en est informé par un multimillionnaire américain qui lui annonce par e-mail qu’un essai randomisé vient de confirmer l’effet sur le Covid d’un antidépresseur, tout en le félicitant pour sa recherche pionnière en la matière. Le Français ne sait pas encore qui est cet homme qui a fait fortune dans la Silicone Valley et a créé, en avril précédent, un fonds destiné à financer des essais cliniques avec de vieux médicaments repositionnés pour faire face à la pandémie. Il a ainsi apporté à Angela Reiersen et Eric Lenze les 67 000 dollars qui leur manquaient pour terminer leur essai clinique avec la fluvoxamine, et propose bientôt à Nicolas Hoertel d’en financer un en France avec la fluoxétine. Certain d’avoir trouvé le traitement qui marche à tous les coups, quel que soit son effet.

Le 9 décembre 2020, le multimillionnaire en question, Steve Kirsch, est en effet formel. La fluvoxamine est « le traitement rapide, facile, sûr, simple et peu coûteux pour le Covid qui a fonctionné dans 100% des cas pour éviter une hospitalisation et dont personne ne veut parler ». Tel est en tout cas le titre long mais sans nuance du billet que l’entrepreneur de la tech a posté sur la plateforme de blog Medium. Il s’y indigne que la presse ne relaie pas une information qui lui semble évidente alors que vient d’être menée en Californie une étude interventionnelle après la découverte d’un cluster dans un hippodrome. Plus de 200 personnes ont été testées positives. Parmi les 65 qui se sont vues proposer de la fluvoxamine, aucune n’a été hospitalisée, alors que 6 des 48 individus l’ayant refusé l’ont été.

Cette nouvelle étude est bientôt publiée, mais Kirsch livre déjà son principal résultat : il claironne l’efficacité totale de l’antidépresseur, déjà observée dans un essai randomisé. L’homme se retrouve banni de Medium pour diffusion de fausse information sur le Covid. De quoi booster son indignation et l’amener à s’insurger sur son propre blog contre le refus de reconnaître une efficacité à la fluvoxamine avant sa confirmation dans un essai randomisé incluant des centaines voire des milliers de participants. Un essai dit de phase 3, qui vient d’ailleurs de débuter et qu’il finance lui-même, invitant les malades du Covid à y participer si leur médecin refuse de leur prescrire l’antidépresseur.

L’épidémiologiste Dominique Costagliola apparaît sceptique sur les résultats obtenus malgré leur publication dans de prestigieuses revues.

A Paris, Nicolas Hoertel s’apprête pour sa part à voir publier son étude observationnelle. L’article allemand sur l’effet FIASMA et l’essai randomisé américain soutiennent désormais ses conclusions, mais les trois publications suscitent également des réticences en France. En témoigne un article du Monde sur « la piste fragile d’un traitement par le Prozac ». L’épidémiologiste Dominique Costagliola y apparaît sceptique sur les résultats obtenus par le psychiatre français comme sur ceux de l’essai clinique malgré leur publication dans de prestigieuses revues. L’article souligne, par ailleurs, que l’efficacité in vitro relevée par les Allemands ne garantit pas d’un résultat positif chez l’homme, en se référant à l’exemple de l’hydroxychloroquine.

« Il faudra donc attendre le verdict des essais cliniques de grande ampleur », conclut le quotidien. Désireux que la France contribue à ce verdict, Nicolas Hoertel a pris attache avec la direction de la recherche de l’APHP et le consortium Reacting dont le rôle est de coordonner la recherche clinique hexagonale et d’attribuer une priorité nationale à certains essais. Le psychiatre, qui peut déjà compter sur un financement de Steve Kirsch, espère trouver les compétences et la volonté d’organiser rapidement un essai randomisé solide avec ce Prozac qui s’est avéré particulièrement prometteur dans son étude et bénéficie d’un effet FIASMA supérieur à celui de la fluvoxamine. Mais Reacting réclame davantage au niveau pré-clinique avec des recherches in vitro additionnelles et un modèle animal, certains experts s’étant montrés très critiques sur les données présentées.

Les antidépresseurs ont ainsi été mal classés dans le groupe de travail de Reacting dédié à la priorisation des traitements. « Je n’avais jamais entendu parler de ce mécanisme d’action FIASMA et son effet survient dans la publication allemande à des concentrations très élevées, ce qui rend improbable de l’observer de manière raisonnable chez l’homme, confie l’un de ses membres, le pharmacologue Mathieu Molimard. Par ailleurs, la pharmacocinétique de la fluoxétine qu’implique sa longue demi-vie apparaît incompatible avec un traitement contre le Covid dont l’effet doit être rapide. Rien ne justifiait donc d’aller plus loin. » Un jugement expéditif que ne partage pas Bernard Bégaud, un autre pharmacologue qui présida pendant quatorze ans le groupe d’experts Essais cliniques à l’Agence du médicament, selon qui « ce type d’argument d’impossibilité est trop souvent utilisé car on ignore ce que fera une molécule tant qu’on ne l’a pas testée sur l’homme ».

Erich Gulbins, l’un des découvreurs de l’effet FIASMA, estime quant à lui essentiel de réaliser ce test alors que « nous ne savons pas combien de fluoxétine est nécessaire dans un poumon et la vitesse de son effet ». Il considère néanmoins très plausible que ce dernier soit obtenu, car, souligne-t-il, « la fluoxétine a la particularité de s’accumuler dans les poumons ». Et le psychiatre clinicien Johannes Kornhuber, avec qui il travaille sur ce mécanisme FIASMA, d’ajouter qu’ « une simulation a montré la possibilité d’un effet rapide de la fluoxétine pour traiter SARS-CoV-2 à la dose habituellement prescrite pour cet antidépresseur en dépit de sa longue demi-vie ». Une prévision que seul un essai clinique pourrait confirmer. Nicolas Hoertel s’emploie donc à en élaborer le protocole avec l’aide d’un pneumologue de l’APHP, en même temps qu’il fait appel à une biologiste du CNRS pour mener l’expérimentation animale réclamée par Reacting. Le tout prendra de longs mois.

Rien n’est significatif dans cet essai de phase 3, mais on peut au moins en retenir que le traitement ne fonctionne pas dans tous les cas.

Pendant ce temps, aux Etats-Unis, l’essai randomisé de phase 3 sur la fluvoxamine a été interrompu pour « futilité ». Une incapacité à remplir ses objectifs d’abord due à des difficultés de recrutement pour cette étude qui a ciblé entre décembre 2020 et mai 2021 les personnes à risques de formes graves non vaccinées, alors que ce type de population l’est de plus en plus. Seulement 272 malades ont pu être inclus dans le groupe fluvoxamine et 275 dans le groupe placebo, avec au final aucun décès et très peu d’hospitalisations de part et d’autre : neuf côté traitement et dix côté placebo. « Le faible nombre de détériorations cliniques pourrait s’expliquer par la prescription de corticoïdes à certains participants en dehors de l’essai et la moindre virulence du variant qui circulait alors, estime la pédopsychiatre Angela Reiersen. Sachant en outre que certaines des hospitalisations de ces patients à risque n’étaient pas clairement liées au Covid, l’essai n’a pas pu être informatif sur l’efficacité de la fluvoxamine. »

Rien n’est certes significatif dans cet essai, mais on peut au moins en retenir que le traitement ne fonctionne pas dans tous les cas, comme va le confirmer un autre essai de grande ampleur réalisé au Brésil. Dénommé TOGETHER, sa pré-publication en août 2021 fait réagir sur Twitter Mathieu Molimard qui retient de ses résultats que la fluvoxamine n’a « pas d’effet antiviral » et est également « sans effet sur hospitalisation ou décès ». Un regard sévère, car apparaît en fait une nette tendance positive sur ces critères, avec une réduction du risque de 20 à 30 %. Elle s’avère toutefois non significative dans cet essai arrêté là encore précocement, mais cette fois pour supériorité de la fluvoxamine.

Comme le détaille fin octobre sa publication dans The Lancet Global Health, l’essai TOGETHER a en effet répondu le 5 août à son critère principal de jugement par une réduction significative de 32 % d’un besoin d’hospitalisation défini comme la rétention dans un service d’urgence durant plus de six heures ou un transfert à l’hôpital. Depuis le mois de janvier, près de 1500 patients avaient été inclus et répartis dans deux groupes, traitement et placebo. Un nombre insuffisant pour que la plupart des critères secondaires puissent apporter des résultats significatifs, vu le niveau de réduction du risque loin des 100 %. Pour les décès, il est de 31 % avec 17 morts sur 742 patients dans le groupe traitement, et 25 sur 750 pour le placebo. Une différence statistiquement non significative. Elle le devient en revanche clairement si l’on ne considère que les malades qui ont bien suivi le protocole de soin. Ils ne sont plus que 548 avec le traitement et 618 pour le placebo, mais avec un seul mort d’un côté et douze de l’autre. Soit une baisse de la mortalité de 90 % que relève le 29 octobre un article de la revue Nature.

A la suite de cet essai TOGETHER, la fluvoxamine y est présentée comme « l’une des rares thérapies qui montrent des preuves solides de prévention de la progression du Covid-19 léger à sévère » en précisant que les seuls traitements précoces officiellement recommandés sont alors les anticorps monoclonaux, très chers et difficiles à administrer par voie intraveineuse en ambulatoire. Face à cet antidépresseur « peu coûteux et très efficace » qui réduit le risque de décès, l’article de Nature, écrit par un universitaire, évoque une « victoire majeure pour le repositionnement des médicaments ». Et contrairement au billet de Steve Kirsch, il restera en ligne. La fluvoxamine n’est pas un traitement miracle, mais elle a bel et bien fait ses preuves.

NB : Cette enquête a été publiée en juin 2023 par le site Factuel. Ce dernier ayant fait faillite en 2024, elle n’est plus disponible. J’ai donc estimé souhaitable de la publier sur Raison sensible en feuilleton de ce début d’été, car elle est la seule existante sur ce sujet des antidépresseurs face au Covid, qui me semble particulièrement révélateur d’une défaillance de la recherche publique sur des traitements repositionnés.

Retrouvez ici la seconde partie de ce feuilleton des antidépresseurs.

Retrouvez ici le dernière partie.