Probióticos e antibioticoterapia.

Apesar de ter a sua venda controlada, os antibióticos são um dos medicamentos mais prescritos em todo o mundo. Para se ter ideia, entre os anos de 2000 e 2010, o seu consumo aumentou em 35% , sendo Brasil, Rússia, Índia, China e África do Sul responsáveis ​​por 76% desse resultado.

O seu desenvolvimento foi um marco e transformou a medicina e o combate a infeccções bacterianas comuns e potencialmente fatais.

Por outro lado, a exposição generalizada a antibióticos (atb), além de promover o surgimento de cepas resistentes, é responsável também por perturbações na microbiota gastrointestinal que têm como consequência a diarreia associada a antibióticos (DAA) que atinge 5 a 35% dos humanos em tratamento.

A DAA se desenvolve desde o início do tratamento até 6 a 8 semanas após a sua interrupção, podendo contribuir para a não adesão à prescrição de antimicrobianos e o consumo excessivo de antibióticos de segunda linha. Ela depende do espectro antimicrobiano e das características farmacocinéticas, incluindo a taxa de absorção da administração oral.

1. O efeito direto dos agentes antibacterianos na mucosa intestinal;

2. A interferência dos agentes antibacterianos no ecossistema da “flora intestinal”, o que leva à disfunção metabólica e à proliferação de patógenos (especialmente Clostridioides difficile).

• Menores de 6 anos ou maiores de 65 anos;

• Prematuridade;

• Uso prolongado de antibióticos;

• Uso simultâneo de inibidor de bomba de prótons;

• Maior tempo de hospitalização;

• Uso de narcótico;

• Uso de antidiarreico;

• Imunodeficiência;

• Episódio prévio de diarreia associada a antibiótico

Dentro desse contexto de diarreia presente ou ainda pensando na possibilidade dela ocorrer como consequência do uso de antibióticos (que “elimina” microorganismos nativos do intestino), há algum tempo se questiona sobre os benefícios ou não da utilização de probióticos. Estes por sua vez, de acordo com a literatura, são microrganismos vivos que, quando consumidos em quantidades adequadas, conferem benefícios à saúde do hospedeiro.

A ideia parece simples: “se os antibióticos eliminam as bactérias intestinais, basta repô-las através de suplementos que os problemas associados à sua ausência, deixarão de existir.”

Partilhar Comunidade NBE

Mas em 2018, Suez, Jotham, e colaboradores mostraram que as coisas não são tão simples assim. Eles investigaram os efeitos dos probióticos com múltiplas cepas ou do transplante autólogo de microbiota fecal (aFMT) (“procedimento pelo qual o bolo fecal de um indivíduo saudável passa por um processo para separar as bactérias “benéficas” e posteriormente ser aplicado no cólon do indivíduo “doente” através de um tubo de colonoscopia”) na reconstituição pós-antibiótica do nicho da microbiota intestinal murina e humana. Ou seja, investigou os efeitos dos probióticos na recuperação da microbiota intestinal após a antibioticoterapia, mas não traz menção a desfechos clínicos.

De forma bem simplificada, os indivíduos que suplementaram probióticos após o uso de antibióticos tiveram atraso na reconstituição tanto da microbiota quanto da expressão gênica da mucosa intestinal.

Ou seja, colonizar o intestino com algumas cepas presentes em suplementos, não significa restaurar a microbiota original.

De um lado temos o estudo de Suez, Jotham, e colaboradores, um estudo mecanicista, com análise de desfechos microbiológicos. Por outro, temos algumas metanálises, revisões técnicas e posicionamentos (1, 2, 3, 4) demonstrando que a suplementação de probióticos durante a antibioticoterapia (vejam que aqui a suplementação acontece de forma concomitante e não após a interrupção do uso dos antibióticos, como aconteceu no estudo supracitado) pode ser útil para prevenir diarreia nos seguintes casos:

1. Adultos e crianças - para para a prevenção da infecção por C. difficile e diarreia:

   1. Cepas ou uma combinação delas:

      • S. boulardii;

      • Combinação de 2 cepas de L. acidophilus CL1285 e Lactobacillus casei LBC80R;

      • Combinação de 3 cepas de L. acidophilus , Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus e Bifidobacterium bifidum;

      • Combinação de 4 cepas de L. acidophilus , L. delbrueckii subsp. bulgaricus , B. bifidum e Streptococcus salivarius subsp. thermophilus

2. Durante o tratamento da infecção por H. pylori - para prevenção de diarreia ou auxílio na erradicação (aqui as evidências são ambíguas):

   1. Cepas ou uma combinação delas:

      • Saccharomyces boulardii (levedura);

      • Lactobacillus;

      • S. boulardii;

      1. Esses benefícios no tratamento da infecção por H. pylori pode ser explicado por:

         1. Os probióticos podem regular a atividade imunológica controlando o equilíbrio entre citocinas e quimiocinas inflamatórias/anti-inflamatórias, como a interleucina-8 e a imunoglobulina A secretora, reduzindo assim a atividade gástrica e a inflamação;

         2. Certos probióticos, direta ou indiretamente , ou em combinação com seus produtos , estimularam o epitélio gástrico a produzir peptídeos antibacterianos, inibiram o crescimento do H. pylori pela secreção de ácidos graxos de cadeia curta, inibiram competitivamente a adesão de patógenos à camada mucosa gástrica, melhoraram a função da barreira epitelial e aumentaram a produção de mucina.

Imagem retirada do artigo Molecular mechanisms of probiotic prevention of antibiotic-associated diarrhea.

Clique aqui.

Lembrando que esses mecanismos (probióticos x H. pilory) são encontrados a partir de análises de estudos in vitro.

1. Alteração da composição e do metabolismo da microbiota intestinal;

2. Modulação da secreção e absorção de solutos;

3. Melhora da função da barreira intestinal e das respostas imunes intestinais.

• Doses: ≥ 5 a 40¹⁰ ^UFC  /dia (5 para DAA e 10 a 40 para prevenção de diarreia associada a Clostridioides difficile - DACD);

• Quando iniciar: junto com o início do tratamento antimicrobiano até o final (ou no máximo em até 48 horas após o início);

• As cepas com maior nível de evidência: Lactobacillus (mais especificamente L. rhamnosus GG - LGG) e Saccharomyces boulardii (é uma levedura).

1. Boa parte dos estudos conduzidos utilizam cepas diferentes ou uma combinação delas (o que às vezes dificulta a replicação desses produtos na prática clínica);

2. Quase nenhum estudo avaliou as alterações nas características do microbioma antes e depois da administração de antibióticos e probióticos (apesar dos resultados clinicamente relevantes independentemente disso);

3. Limitações metodológicas dos estudos e metanálises com resultados bastante heterogêneos;

Partilhar

Percebam que existem muitos estudos avaliando o impacto da suplementação com probióticos na DAA, DACD e outras problemas associados ao uso de medicações. Da mesma forma que existem muitos protocolos distintos de uso, com cepas diferentes ou uma combinação delas.

Como replicar isso para a vida real, para o consultório se existem diversas marcas de suplementos probióticos, cada um com uma dosagem e combinação de cepas diferentes?

1. Busque sempre probióticos que possuam ao menos duas das principais cepas mencionadas com maior nível de evidência/citadas acima;

2. Avalie a dose do suplemento, afinal de contas muitos deles possuem uma dose bem pequena, o que forçaria o paciente a utilizar muitas cápsulas ao dia;

3. Perceba que as duas aplicações mencionadas até aqui foram somente auxílio em casos de DAA e DACD;

   Insight importante: a maior parte das evidências sugere um benefício clínico modesto e de certeza declinante (moderada→baixa), cepa- e contexto-dependente. E entendam: isso não se relaciona com “não funciona”, mas como clínicos precisamos ter ciência do nível de evidência daquilo que estamos prescrevendo.

   Para além da suplementação probiótica, quais alterações dietéticas podem beneficiar o trato gastrointestinal do paciente em uso de antimicrobianos?

   Esse tema ficará para um texto futuro, aguardem! Até a próxima quinta-feira.

Deixe um comentário

Eu já tinha concluído a escrita desse texto, mas então encontrei um artigo mais recente que vale mencionar.

O estudo PLACIDE (Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile diarrhoea in older inpatients (PLACIDE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial) é um dos maiores RCTs atualmente e demonstrou que em pacientes idosos internados a administração de uma preparação de alta dose de lactobacilos e bifidobactérias não demonstrou efeito na prevenção da diarreia associada a antibióticos (DAA).

Um fato interessante é que esse trabalho teve uma população de praticamente 3.000 participantes. Logo, a conclusão dos autores foi:

No geral, acreditamos que não há evidências suficientes para apoiar o uso de qualquer preparação microbiana para a prevenção da DAA em pacientes idosos internados.