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AlphaFold

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AlphaFold
AlphaFold為RNA聚合酶目標T1044所預測的結構在神經網路各層的變化[1]
AlphaFold為RNA聚合酶目標T1044所預測的結構在神經網路各層的變化[1]
開發者Google DeepMind
同構實驗室（AlphaFold 3）
首次发布2018年（AlphaFold 1）
当前版本AlphaFold 3（2024年5月8日）
源代码库github.com/google-deepmind/alphafold
类型人工智慧模型
蛋白质结构预测
许可协议Apache 2.0（AlphaFold 2）
源碼可用、非商業（AlphaFold 3）
网站alphafold.ebi.ac.uk
人工智能系列内容
主要目标
实现方式
人工智能哲學
历史
人工智能的应用
主题与列表

AlphaFold（中譯名：阿爾法折疊[2][3]）是Alphabet旗下Google子公司DeepMind所開發的人工智慧軟體，運用深度学习技術進行蛋白质结构预测（即從胺基酸序列推算蛋白質的三維結構）[4][5]。

AlphaFold已發展出三個主要版本。AlphaFold 1於2018年12月在第13屆蛋白質結構預測關鍵評估（CASP）競賽中排名總體第一。2020年的AlphaFold 2在CASP14競賽中達到與X光晶體學等實驗方法相當的準確度，被譽為在一項困擾學界達50年的難題上取得重大突破[6][7]；其成績被同儕形容為「驚人」與「變革性」[8][9]，不過也有研究者強調AlphaFold解決的是結構「預測」問題，並未闡明蛋白质折叠的機制[10][11]。2024年發表的AlphaFold 3進一步能預測蛋白質與DNA、RNA、配體及离子所形成之複合物的結構[12][13]。

2021年7月，AlphaFold 2的方法論文於《自然》發表，並同時公開原始碼軟體與可搜尋的物種蛋白质组資料庫[14][15]。此後建立的AlphaFold蛋白質結構資料庫擴充至涵蓋逾2億個蛋白質的預測結構，成為結構生物學的重要資源，該論文亦躋身近年被引用次數最高的科學文獻之列[16]。

杰米斯·哈萨比斯與约翰·江珀因AlphaFold在「蛋白質結構預測」上的成就，於2024年與戴維·貝克共同獲得诺贝尔化学奖，貝克的另一半獎項則表彰其在計算蛋白質設計上的貢獻；哈薩比斯與江珀先前亦於2023年獲頒生命科学突破奖與拉斯克基礎醫學研究獎[17][18][19]。

背景

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参见：蛋白质结构预测
由胺基酸組成的鏈稱為多肽，會摺疊形成蛋白質

蛋白质是構成生命的基本分子，參與催化、運輸、訊號傳遞與免疫等幾乎所有細胞活動。每一種蛋白質都由胺基酸以肽键相連成一條線性的一級結構，這條鏈會自發摺疊成特定的三維結構。蛋白質的功能幾乎完全取決於這個三維形狀，因此欲理解一種蛋白質如何運作，或設計能與之結合的藥物，往往必須先知道其結構[20]。

隨著定序技術的進步，取得蛋白質的胺基酸序列變得愈來愈容易且廉價，如今已知的蛋白質序列超過2億條，測定其三維結構卻困難得多。1960年代的實驗顯示，變性後的蛋白質僅憑自身序列便能重新摺回原本的結構，這意味著序列已蘊含決定結構的全部資訊，即安芬森法則（英语：Anfinsen's dogma）。既然如此，僅從序列以計算方式推得結構理論上應屬可行，這一構想遂成為結構生物學數十年來追尋的目標[21]。

然而在AlphaFold出現之前，取得結構幾乎只能仰賴實驗。蛋白質結構主要透過X光晶體學測定，另有低温电子显微镜與核磁共振（NMR）等方法，這些技術雖然精確，卻昂貴、費時，且並非所有蛋白質都能結晶或適用[20]。截至2020年，過去60年間這類實驗方法只累積出約17萬種蛋白質的結構，相對於已知的逾2億種蛋白質仍只占極小比例，兩者間的巨大落差正是計算預測亟欲填補的缺口[7]。

從序列計算結構之所以困難，可由利文索尔佯谬說明：一條胺基酸鏈可採取的構型數目極其龐大，若以隨機方式逐一窮舉以尋得能量最低的天然結構，所需時間將遠超過已知宇宙的年齡，然而真實的蛋白質卻能在數毫秒內完成摺疊。這說明蛋白質摺疊遵循某種尚未被完全參透的規律，也使得單純以物理硬算的方法難以奏效[20][21]。

多年來，研究者發展出兩大類計算方法。當一個蛋白質與某個已知結構的蛋白質序列相似時，可藉分子演化上的親緣關係，以同源建模（英语：Homology modeling）或穿線法（英语：Threading (protein sequence)）套用既有模板來推測其結構，準確度在理想情況下可接近實驗水準；但對於找不到合適模板的蛋白質，就只能仰賴蛋白質從頭結構預測（英语：De novo protein structure prediction），難度大增，過去僅能處理小而簡單的蛋白質[22]。2010年代的一項關鍵進展，是利用日益龐大的序列資料庫，從彼此共演化的胺基酸對推斷出在空間中相鄰的殘基，藉此建立蛋白質接觸圖（英语：Protein contact map）以約束摺疊，這也成為AlphaFold早期版本的基礎[22][23]。

衡量這些方法優劣的公認平台，是1994年發起、每兩年舉辦一次的CASP盲測競賽，參賽者須在實驗結構公開前預測目標蛋白質的結構。長年下來進展緩慢，截至2016年，對最困難、無現成模板可用的目標而言，最佳預測在全局距離測試（英语：Global distance test）（GDT，滿分100）上也僅能達到約40分[7]。直到AlphaFold於2018年首度以人工智慧深度学习技術參賽，這一長期停滯的局面才被打破[20]。

演算法

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DeepMind以蛋白質資料庫中逾17萬個蛋白質結構訓練該程式，該資料庫是公開的蛋白質序列與結構儲存庫。程式運用一種注意力網路，這是一種讓人工智慧辨識大型問題中各個部分、再將其組合以得出整體解答的深度學習技術[5]。整體訓練在100至200個圖形處理器的算力上進行，費時數週[5][24]；訓練完成後，程式對單一蛋白質的推論通常僅需數分鐘至數小時，視序列長度與多序列比對深度而定[25]。其訓練資料中最大的來源之一，是一個自建、涵蓋約6,600萬個蛋白質家族的龐大資料庫（稱為Big Fantastic Database，BFD），以多序列比對與隱馬可夫模型形式收錄來自參考資料庫、總體基因體與總體轉錄體的約22億條蛋白質序列[14]。

AlphaFold 1（2018）

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AlphaFold 1（2018）建立於2010年代多個團隊的研究之上。這些研究著眼於當時已可從許多不同生物取得的大型相關蛋白質序列資料庫（多數尚未知曉其三維結構），試圖找出不同殘基間看似相關的變化，即使這些殘基在主鏈上並不相鄰。此類相關性顯示殘基雖在序列上相距甚遠，物理位置卻可能彼此接近，據此可估算出一張接觸圖。AlphaFold 1在2018年前研究的基礎上加以擴展，改為估算殘基間距離的機率分佈，實際上將接觸圖轉換為距離圖，並採用比以往更先進的學習方法來進行推論[23][26]。除了在2018年CASP競賽中對蛋白質序列進行運算外，其程式碼並未公開。

在技術層面，托里西（Mirko Torrisi）等人於2020年的一篇綜述中，將AlphaFold 1的方法概括如下：其核心是一個距離圖預測器，以極深的殘差神經網路實作，運用220個殘差模塊處理64×64×128的表示，模型共有約2,100萬個參數；網路結合一維與二維輸入，包括多序列比對所得的演化特徵與共演化特徵，除了以精細距離直方圖形式輸出的距離圖外，還會預測每個殘基的二面角，並據此建立初步的三維結構預測[22]。

AlphaFold 2（2020）

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AlphaFold 2的效能、實驗與架構[14]
AlphaFold 2的架構細節[14]

據DeepMind團隊表示，2020年版本的AlphaFold 2與2018年贏得CASP13的原始版本有顯著差異[27][28]。

AlphaFold 1採用多個獨立訓練的模塊產生一個引導勢能，再與基於物理的能量勢能結合。AlphaFold 2則以一套彼此相連的子網路取而代之，構成單一、可微分、以模式識別為基礎的端對端模型，並以整合方式進行訓練[28][29]: 10 。在神經網路的預測收斂之後，最終還會執行一道修飾步驟，將以最小能量的AMBER力场施加局部物理約束，此步驟僅對預測結構做輕微調整[30]。

2020年系統的核心是一個稱為「Evoformer」的模塊，由48個區塊堆疊而成，以Transformer式的注意力机制運作。它同時維護兩種資訊表示：一為源自多序列比對、描述不同物種同源序列的「MSA表示」，一為描述蛋白質中每對胺基酸殘基之間關係的「配對表示」[14][29]: 10 。模塊內部的注意力層會以情境相關、由訓練資料學得的方式，將相關資料匯聚並濾除無關資料，此即「注意力機制」。這兩種表示在區塊中反覆交換、彼此精修：精修後的配對資訊用於更新MSA資訊，改良後的MSA資訊又回頭更新配對資訊[29]: 10 。Evoformer對配對表示施加的核心運算是「三角乘法更新」（triangle multiplicative update）與「三角自注意力」（triangle self-attention）：每一對殘基的關係都須與經由第三個殘基的兩條邊保持一致，等於把類似三角不等式的幾何一致性寫入網路，被認為是AlphaFold 2高準確度的關鍵之一[14]。此外，整個網路的輸出還會多次回饋作為輸入重新運算，此即AlphaFold 2的「回收」（recycling）機制，藉此逐步改善預測[14]。訓練上，AlphaFold 2還採用「自我蒸餾」（self-distillation），先以蛋白質資料庫的實驗結構訓練出初版網路，再用它預測大量未知結構的序列，篩出高信賴的預測作為額外訓練標籤重新訓練，藉此擴充訓練資料並提升準確度[14]。

Evoformer精修後的輸出接著送入最終的結構預測模塊，該模塊採用一種在三維空間旋轉與平移下保持等變的幾何注意力，稱為「不變點注意力」（Invariant Point Attention，IPA），據以直接輸出每個殘基的空間座標，並自身再行迭代[29]: 12–19 [14]。在DeepMind所舉的一個例子中，結構預測模塊於首次迭代即為目標蛋白質求得正確的拓撲，GDT_TS分數為78，但存在大量（90%）立體化學違規，即不合物理的鍵角或鍵長。隨著後續迭代，違規數量逐步下降，至第三次迭代時GDT_TS已接近90，至第八次迭代時違規數量趨近於零[29]: 12–20 。

最初的訓練資料僅限於單一多肽鏈，但2021年10月的更新版本AlphaFold-Multimer將蛋白質複合物納入訓練資料。DeepMind表示，這項更新在準確預測蛋白質與蛋白質交互作用上的成功率約為70%[31]。

AlphaFold 3（2024）

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AlphaFold 3於2024年5月8日發表，由Google DeepMind與同構實驗室共同開發，兩者皆為Alphabet的子公司。AlphaFold 3不再侷限於蛋白質，還能預測蛋白質與DNA、RNA、轉譯後修飾及部分配體與離子所形成之複合物的結構[32][12]。

作為單一的統一模型，AlphaFold 3能一次處理過去需多種專門工具才能涵蓋的分子種類：小分子配體以SMILES化學式輸入，蛋白質與核酸可帶有磷酸化、糖基化等共價修飾，並可納入金屬與非金屬離子[13]。相較於AlphaFold 2，AlphaFold 3大幅簡化了對多序列比對的處理：MSA僅經少數區塊嵌入，主要計算隨即轉移到配對表示。不過其對MSA深度的依賴程度仍與AlphaFold-Multimer相近，對於MSA較淺的蛋白質，準確度依然會下降[13]。

AlphaFold 3引入名為「Pairformer」的深度學習架構，其靈感源自Transformer，被認為與AlphaFold 2所用的「Evoformer」相似但更為簡化[13]。Pairformer模塊的初步預測交由一個扩散模型生成最終結構，取代了AlphaFold 2的結構模組；該擴散模型從隨機雜訊出發，在Pairformer輸出的引導下反覆去噪，逐步生成分子結構的三維原子座標[12][13]。不過這種生成式擴散模型會在本質無序區產生「幻覺」，亦即生成貌似合理但虛假的結構秩序；為抑制此現象，AlphaFold 3的開發者採用「交叉蒸餾」（cross-distillation），將AlphaFold-Multimer對無序區呈延伸長環的預測摻入訓練資料[13]。有獨立研究以DisProt資料庫的72個蛋白質評估後指出，AlphaFold 3對內在無序蛋白約有三分之一的殘基預測與實驗上的無序註釋不符，其中部分屬將無序區誤判為有序（或相反）的幻覺，且其pLDDT信賴度與該等註釋未必一致[33]。

在多項基準測試上，AlphaFold 3的表現優於既有的專門方法。在PoseBusters蛋白質與配體對接基準上，即使不提供任何蛋白質結構資訊（盲對接），其準確度仍顯著高於傳統對接程式AutoDock Vina與RoseTTAFold All-Atom[13]。在蛋白質與核酸複合物上，其介面準確度高於RoseTTAFold2NA；在抗體與抗原的交互作用上，相較AlphaFold-Multimer亦有明顯改善，但須生成大量預測種子才能發揮最佳效能。至於共價修飾，單一殘基糖基化的成功率約為46%[13]。

不過AlphaFold 3也帶有生成式模型特有的問題：除了無序區的幻覺外，其輸出有時不符合手性（在PoseBusters基準上約有4.4%違反手性），或在同源體等情況下出現原子碰撞，須於排序階段施加懲罰來緩解；此外模型僅輸出單一靜態結構，即使給定多個隨機種子也無法逼近蛋白質在溶液中的動態構型系集[13]。

DeepMind建立了AlphaFold伺服器，為非商業研究提供AlphaFold 3的免費使用管道[34]。截至2025年5月，AlphaFold 3的研究論文已被直接引用逾9,000次[35]。

競賽

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CASP13

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2018年12月，DeepMind的AlphaFold以參賽隊名「A7D」在第13屆蛋白質結構預測技術評估（CASP）中排名總體第一，這是DeepMind首度跨足結構生物學領域[36][37]。

對於競賽主辦方評定為最困難、無現有模板結構（英语：Threading (protein sequence)）可從序列部分相似之蛋白質取得的目標，該程式尤其成功。在此類目標中，AlphaFold為43個蛋白質目標中的25個給出最佳預測[37][38]，在CASP的全局距離測試（GDT）中取得58.9的中位數分數，領先於排名第二、第三隊伍的52.5與52.4，後兩者同樣運用深度學習估算接觸距離[39][40][41]。就所有目標整體而言，AlphaFold 1取得68.5的GDT分數[42]。

2020年1月，AlphaFold 1的實作與示範程式碼在GitHub上以開放原始碼發佈[20][43]。不過如該網站的「讀我」檔案所述，此程式碼無法用於預測任意蛋白質序列的結構，只能用於CASP13資料集，因其特徵生成程式碼與DeepMind內部基礎設施及外部工具緊密耦合而無法開源。因此所發佈的程式碼並不適合一般用途，DeepMind當時亦未公開可供普遍使用的完整程式碼，此一情況要到AlphaFold 2發表後才改變。

CASP14

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2020年11月，DeepMind的新版本AlphaFold 2贏得CASP14[24]，在97個目標中對其中88個做出最佳預測[8]。

以競賽偏好的全局距離測試（GDT）準確度衡量，該程式取得92.4的中位數分數（滿分100），意即其半數以上的預測在原子位置的正確程度高於92.4%，這一準確度被認為與X光晶體學等實驗技術相當[27][9][42]。相較之下，2018年的AlphaFold 1僅在兩個預測中達到此準確度[8]。2020年競賽中有88%的預測GDT_TS分數超過80，而在最困難的一組目標上，AlphaFold 2取得87的中位數分數[8]。

以蛋白質骨架主鏈α碳原子位置的均方根偏差（英语：Root-mean-square deviation of atomic positions）（RMSD）衡量，AlphaFold 2有88%的預測RMSD小於4Å，76%優於3Å，46%的α碳RMSD準確度優於2Å，其預測的RMSD中位數為2.1Å[8]。為進一步驗證AlphaFold 2，競賽主辦方接洽了四個處理特別困難、且始終無法測定結構的實驗團隊；在全部四例中，AlphaFold 2所產生的三維模型皆準確到足以透過分子置換（英语：Molecular replacement）測定這些蛋白質的結構，其中包括一個實驗者已研究十年的小型膜蛋白目標T1100[7]。

在AlphaFold 2預測最不成功的三個結構中，其中兩個由NMR測定，AlphaFold主要以X光晶體學資料訓練，對此類結構表現較差；另一個則是由52個相同結構域構成的異常多結構域複合物。對於所有單一結構域的目標，除了一個極大的蛋白質與兩個NMR結構外，AlphaFold 2的GDT_TS分數皆超過80。CASP主辦方在賽後發布的新聞稿中表示，這項成就使結構預測跨越了一道長期難以突破的門檻，並可能為醫學研究帶來變革[44]。

CASP15

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2022年DeepMind並未親自參加CASP15，但多數參賽者都以AlphaFold或整合AlphaFold的工具參賽，使單體蛋白質結構預測的競爭空間大幅縮小。競賽的焦點因而轉向AlphaFold尚未完全掌握的更困難前沿，例如蛋白質複合物、RNA與配體交互作用等，各方也開始尋找下一個重大突破[45]。

CASP16

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在2024年舉行的CASP16中，單域蛋白質的摺疊預測被評估為已幾近解決，所有評估單元中沒有任何目標的摺疊遭到錯誤預測。AlphaFold 2與AlphaFold 3仍居主導地位，以AlphaFold 3、或AlphaFold 2與3並用的表現優於單用AlphaFold 2，其中AlphaFold 3在信賴度估計上尤為出色，不過整體相對CASP15的進步已趨於細微[46]。評估者同時指出，儘管單域摺疊已近乎解決，仍有若干難題尚存，包括截斷序列的建模、不規則二級結構的預測，以及對多個候選模型優劣進行排序的能力不足[46]。

原始碼

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在科學界的要求下，DeepMind於2022年公開了數個AlphaFold版本（不含AlphaFold 3）的原始碼[47][48]。AlphaFold 3於2024年5月發表時，情況一度引發爭議：其《自然》論文僅附偽代碼而未提供可執行程式碼，連審稿人在審查期間也多次請求卻無法取得程式碼，研究界因而批評其揭露程度不足以驗證論文主張或供大規模使用；《自然》則表示接受以偽代碼供審稿人審查[49]。在科學界的要求下，AlphaFold 3的推論程式碼於2024年11月以Apache 2.0授權開源（允許商業用途），但其模型權重並未一併公開，須另行向Google DeepMind申請取得，且受限於禁止特定用途的非商業使用條款[50]。

外界另發表了若干AlphaFold的複製品，多採寬鬆授權。針對AlphaFold 3的複製品包括字节跳动的Protenix（Apache 2.0授權）、AlQuraishi實驗室的OpenFold-3（MIT授權）以及Boltz-1／2（MIT授權）[51][52]。

較舊版本也有複製品，但隨著AlphaFold 1與2原始碼開源而重要性降低。仍具參考價值的是那些修改了AlphaFold架構的模型，無論開源與否。就AlphaFold 2而言，一個著名例子是Meta的ESMFold，它以蛋白質語言模型的潛在空間取代多序列比對[53]。此外亦有輔助AlphaFold的開源工具，一個廣受引用的例子是ColabFold，它以MMseqs2[54]取代HHblits來加速序列搜尋，使AlphaFold流程能在Google Colab（英语：Google Colab）上快速執行[25]。

AlphaFold蛋白質結構資料庫

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AlphaFold蛋白質結構資料庫
内容
获取的数据类型蛋白質結構預測
有机体（生物）全部UniProt蛋白質組
相关信息
研究中心EMBL-EBI
主要参考文献（引用）[14]
访问
网站https://www.alphafold.ebi.ac.uk/
下载网址yes
工具
网络yes
其它信息
许可CC-BY 4.0
管理政策automatic

AlphaFold蛋白質結構資料庫（AFDB）是AlphaFold與歐洲生物資訊研究所（EMBL-EBI）的合作專案，於2021年7月22日啟動。啟動時，資料庫包含由AlphaFold預測、幾乎涵蓋人類及20種模式生物完整UniProt蛋白质组的模型，合計超過36.5萬種蛋白質；資料庫不含殘基少於16個或多於2,700個的蛋白質，但人類的此類蛋白質可於整批檔案中取得[55][56]。AlphaFold早期的目標是將資料庫擴充至涵蓋逾1億種蛋白質的UniRef90集合大部分；截至2022年5月15日，資料庫已含992,316筆預測[57]。

2021年7月，UniProt-KB與InterPro（英语：InterPro）隨之更新，會在有預測可用時一併顯示AlphaFold的結果[58][59]。

2022年7月28日，團隊將約2億種、來自100萬個物種的蛋白質結構上傳至資料庫，幾乎涵蓋地球上每一種已知蛋白質[60]。截至2024年，此數字為2.14億，其中2,600萬為序列完全相同的重複項，但重複項之間的預測結構可能有顯著差異[61]。截至2025年，AFDB以AlphaFold 2進行預測，所產生的結構皆為單體，但可透過3D-Beacons API連結到其他資料庫提供的多體結構，並整合了提供快速結構搜尋的Foldseek，以及運用AlphaFold預測錯義突變後果的AlphaMissense[62]。2025年底，AFDB進一步改版，重新設計入口介面並加入互動式三維檢視器，首度納入Swiss-Prot剪接異構體、公開各結構所用的多序列比對資料，整合來自域百科全書的逾3.6億筆結構域註解，並將資料重新同步至UniProt 2025_03版本[63]。

AFDB衍生出多個資料庫。AlphaFill會在適當之處為AlphaFold模型補上辅因子，方法是在蛋白質資料庫中搜尋相似結構，再將輔因子移植至類似位置[64]。TmAlphaFold將AlphaFold模型對接至生物膜，功能類似OPM對蛋白質資料庫結構所做的處理；AFTM則運用AlphaFold模型辨識人類蛋白質中的跨膜區域，功能類似PDBTM對蛋白質資料庫結構所做者[65]。ChannelsDB 2.0則利用蛋白質資料庫或AlphaFill模型，計算分子抵達酶活性位、或穿越跨膜孔道另一側可能採取的路徑[66]。由於AFDB不隨UniProt序列變動而更新，AlphaSync會使AFDB與UniProt條目的變更保持同步，生成更新後的結構、殘基層級特徵與接觸資訊，並補上AFDB缺漏的大型蛋白質（殘基逾2,700個）及含特殊FASTA字元的蛋白質[67]。域百科全書（TED）將CATH資料庫（英语：CATH database）的結構域辨識方法套用於AFDB中1.88億個獨特結構，辨識出近3.65億個結構域，較序列方法所能辨識者多出約1億個[61]。蛋白質結構域演化分類（英语：Evolutionary Classification of Protein Domains）資料庫（ECOD）則為AFDB中全部SwissProt蛋白質指派ECOD分類[68]。

另有一些並非直接衍生自AFDB、但同樣以AlphaFold為基礎的資料庫。isoform.io收錄了以AlphaFold 2生成、涵蓋人類基因組中推定剪接異構體的結構，包含237,275條人類轉錄本的資訊，曾用於偵測若干基因mRNA預測中的錯誤[69]。

效能、驗證與限制

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AlphaFold呈現出若干限制。就AlphaFold 1、2及AlphaFold資料庫而言，資料庫僅提供單一蛋白質鏈（單體）的模型，而非其具生物意義的複合物[70]。AlphaFold為每個殘基輸出一項稱為pLDDT的預測局部信賴度分數（0至100），並以「預測對齊誤差」（predicted aligned error，PAE）評估不同結構域相對位置的可信度[14][55]；許多蛋白質區域以低pLDDT值預測，包括本質無序蛋白質（英语：Intrinsically disordered proteins）的區域[71]。另有研究以部分成功的結果，驗證AlphaFold 2能預測點突變對結構的影響[72]與自由能[73]。

就AlphaFold 3而言，其在多項基準測試中預測小分子與蛋白質結合模式的平均表現優於傳統的搜尋式對接演算法[13]，但只能處理極有限的一組輔因子以及共轉譯與轉譯後修飾；人類蛋白質組中有50%至70%的結構若缺少共價結合的聚醣便不完整[74]。研究亦顯示，AlphaFold 3雖能聯合建模蛋白質與配體的共摺疊，但在與訓練資料相似度低的測試案例上準確度明顯下滑，而這正是藥物研發格外看重的領域[75]。另有研究發現，AlphaFold對於藉由改變結合口袋物理化學性質所生成的對抗性誘餌並不敏感，顯示其可能倚賴對訓練集的記憶，而非真正理解化學[76]。

在更一般的層面上，由於演算法中殘基可自由移動、不受約束，建模時鏈的完整性未獲維持，AlphaFold因而可能產生拓撲錯誤的結果，例如帶有任意數目結點的結構[77]。此外，模型某種程度上倚賴來自相似蛋白質的共演化資訊，因此在合成蛋白質或與訓練資料庫同源性極低的蛋白質上可能表現不佳[78]。基準測試支持這項限制：套用於自然演化出的從頭蛋白質時，AlphaFold 2常給出低信賴且因預測器而異的模型；對於孤兒蛋白質，基於蛋白質語言模型的無比對結構預測器往往表現得比AlphaFold 2更好[79][80]。蛋白質本質上具動態性，取得多種天然構型往往是理解其功能的關鍵，然而模型呈現這些替代構型狀態的能力有限，尤以在生物環境中共存或相互轉換的構型為然[65]。

應用

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参见：地球生物基因组计划

AlphaFold曾被用於預測SARS-CoV-2（COVID-19病原體）的蛋白質結構，這些蛋白質的結構在2020年初尚待實驗測定[81][9]。在向更廣泛的研究界公開之前，英國弗朗西斯·克里克研究所（英语：Francis Crick Institute）的科學家先行檢視了這些結果。團隊也比對了已在蛋白質資料庫這一國際開放資料庫中共享、經實驗測定的SARS-CoV-2棘蛋白，確認預測準確後，才公開這些研究較少之蛋白質分子的計算結構[82]。具體而言，AlphaFold 2對ORF3a（英语：ORF3a）蛋白結構的預測，與加州大學柏克萊分校研究者以低溫電子顯微鏡測定的結構十分相近；該蛋白被認為有助於病毒在複製後突破宿主細胞，並在觸發感染的發炎反應中扮演角色[83]。

除了直接預測未知結構，AlphaFold也顯著改變了實驗結構生物學的工作流程。在X光晶體學中，AlphaFold 2模型大幅提升了分子置換求解相位的成功率，一項針對215個以實驗相位法解出結構的研究顯示，其中208例可用AlphaFold模型完成分子置換，且約87%經自動精修得到高品質模型；在低溫電子顯微鏡中，AlphaFold的預測也被用於在解析度較低的電子密度圖中輔助建構原子模型[84]。

在商業層面，AlphaFold 3的共同開發者、同屬Alphabet旗下的Isomorphic Labs以AI驅動的藥物研發為業務。2024年初，該公司與藥廠禮來及诺华達成合作，運用相關技術針對特定疾病靶點開發小分子療法；其中與禮來、諾華的合作預付款分別為4,500萬與3,750萬美元，連同各階段里程碑款項的潛在總值接近30億美元[85]。

評價

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2024年諾貝爾獎會議上的戴維·貝克、傑米斯·哈薩比斯與約翰·江珀

學界反應

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AlphaFold 2在CASP的GDT測試中得分超過90，被視為计算生物学領域的重大成就[7][9]。諾貝爾化學獎得主、结构生物学家文卡·拉马克里希南稱這一結果是「蛋白質摺疊問題上的驚人進展」，並補充道，這一進展比該領域許多人所預測的還要早數十年，將深刻改變生物學研究[7][24]。

AlphaFold 2的成功獲得廣泛的媒體關注[44][24]。《自然》[9]、《科學》[7]、《麻省理工科技評論》[5]與《新科學人》等科學媒體皆有報導[86][87]，各國主要報紙亦廣泛報導此事[88][89][90][91]。一個常見的主題，是這種依據胺基酸序列預測蛋白質結構的能力預期將惠及生命科學，加速藥物研發並促進對疾病的理解[9]。

2023年，傑米斯·哈薩比斯與約翰·江珀因領導AlphaFold專案而獲得生命科學突破獎[19]與拉斯克基礎醫學研究獎[92]。二人其後於2024年因在「蛋白質結構預測」上的成就，與華盛頓大學的戴維·貝克共同獲得諾貝爾化學獎[18][17]。

突破與局限的爭論

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儘管媒體以「解開50年難題」形容此一成就，研究者仍強調應審慎看待其分際。AlphaFold所解決的是「預測」問題，即從胺基酸序列推得最終結構，而非「摺疊」問題本身，也就是蛋白質在自然界中究竟如何、為何摺疊以及其動態行為，這些仍屬未解[93]。批評者也指出，AlphaFold 2約有三分之一的預測準確度仍嫌不足，且模型並未揭示摺疊背後的物理規則[10][11]。此外，即使取得了一個蛋白質的結構，要進一步理解它的功能以及它如何嵌入更廣的生物過程，往往仍相當困難[11]。綜合而言，論者多將AlphaFold 2定位為一項重大的技術躍進與智識成就，而非對整個蛋白質摺疊問題的完整解答[10]。

對領域的影響

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AlphaFold的影響在其後數年持續擴大。它催生出一整個由開源重製版本與專用工具構成的生態系，各方競相以更寬鬆的授權重現或擴充其能力[52]。回顧性的評估認為，AlphaFold已實質改變實驗結構生物學的工作方式，並加速生命科學多個領域的研究[84][65]。至於DeepMind起初未完全公開AlphaFold 2程式碼所引發的批評，也隨著2021至2022年間程式碼陸續開源而漸趨平息[47][48]。

相關條目

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延伸閱讀

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