John Wallis viste sig at have store evner for matematik og ydede væsentlige bidrag til den tidlige integralregning i Arithmetica infinitorum (1656). Han opnåede mange af sine resultater, fx det, der senere blev kendt som Wallis' produkt, ved dristige generalisationer. Disse inspirerede den unge Isaac Newton.

I 1659 hævdede Thomas Hobbes at have løst problemet om cirklens kvadratur, hvilket Wallis tilbageviste. Det blev indledningen til en strid, som varede indtil Hobbes' død i 1679.

John Wallis var også aktiv i grundlæggelsen af Royal Society.